近日，中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強研究組、王明偉研究組和柳紅研究組聯(lián)合中國科學院生物物理研究所孫飛研究組和華中科技大學劉劍峰研究組，在C類G蛋白偶聯(lián)受體(簡稱GPCR)結構與功能的研究領域取得了一系列重要進展：解析了多種人源代謝型谷氨酸受體在不同功能和不同二聚化狀態(tài)下的三維結構，包括處于非激活態(tài)的mGlu2同源二聚體、mGlu7同源二聚體和mGlu2(mGlu7異源二聚體、處于激活中間態(tài)的mGlu2同源二聚體以及處于完全激動態(tài)的mGlu2和mGlu4分別與G蛋白的復合物等。

據(jù)介紹，代謝型谷氨酸受體(簡稱mGlu)屬于C類GPCR家族，是人體內(nèi)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)受體之一。目前在人體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)了8種代謝型谷氨酸受體(mGlu1-8)，其功能涉及學習、記憶、情緒以及疼痛感知等，是阿爾茲海默癥和精神分裂癥等疾病的治療靶點。然而，迄今尚無靶向這類受體的藥物成功上市，此研究成果對精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥創(chuàng)制具有重要意義。

該研究首次對代謝型谷氨酸受體從非活化到完全活化狀態(tài)精細構象變化過程的全面闡釋，并揭示了其同源和異源二聚體復雜的信號轉(zhuǎn)導模式，為深入認識該類受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能調(diào)控機理提供了重要的依據(jù)，對于全面認識C類GPCR的信號轉(zhuǎn)導機制具有重大意義。兩篇相關研究論文于倫敦時間6月16日在國際頂級學術期刊《Nature》上“背靠背”在線發(fā)表。

此次，上海藥物所的聯(lián)合研究團隊通過解析不同代謝型谷氨酸受體的結構，發(fā)現(xiàn)不同受體以不同方式形成同源二聚體將各自構象穩(wěn)定在非活化狀態(tài)。與之前測定的mGlu5結構類似，mGlu7的非激活態(tài)結構呈現(xiàn)一個完全開放的構象，兩個亞基的跨膜結構域之間距離較遠，沒有直接接觸。與此不同，mGlu2二聚體中的兩個跨膜結構域彼此靠近，通過各自的第四跨膜螺旋(TM4)形成緊密的相互作用。利用氨基酸突變和細胞信號轉(zhuǎn)導實驗，研究人員證實mGlu2中的這一二聚體界面是該受體亞型特有的，對于穩(wěn)定受體的非活性狀態(tài)發(fā)揮著重要的作用。這一發(fā)現(xiàn)展示了該類受體功能調(diào)控模式的多樣性。

此外，聯(lián)合研究團隊還對mGlu異源二聚體的組裝和功能調(diào)控機制進行了探索。通過對mGlu2(mGlu7異源二聚體開展結構研究，并結合細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導、二硫鍵交聯(lián)和熒光共振能量轉(zhuǎn)移實驗等多種技術手段，發(fā)現(xiàn)在該異源二聚體中mGlu7對于二聚體組裝和信號轉(zhuǎn)導發(fā)揮主導作用。這是首次為mGlu異源二聚化研究提供的結構信息，對于進一步認識該家族受體異源二聚化分子調(diào)控機理奠定了堅實的基礎。(記者 王春)