出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

題圖｜視覺中國

(相關(guān)資料圖)

阿爾茨海默病用藥研發(fā)又遭重錘。

7 月 21 日 Science 刊發(fā)的文章表明，阿爾茨海默?。ê喎Q "AD"）研究領(lǐng)域的 " 打假衛(wèi)士 " 范德比爾特大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家兼醫(yī)生馬修 · 施拉格，在調(diào)查某知名 biotech 阿爾茨海默病用藥研究造假問題時(shí)，意外發(fā)現(xiàn) 2006 年 nature 發(fā)表一篇影響深遠(yuǎn)的論文有篡改圖片的痕跡。

而該研究曾經(jīng)為阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白假說提供了關(guān)鍵的支撐，已經(jīng)被引用 2300 多次。

阿爾茨海默病，因?yàn)槎喟l(fā)于老人也被稱為 " 老年癡呆 "、" 失智癥 "。文藝一點(diǎn)說，是 " 腦海里的橡皮擦 "。全球目前有 5000 萬患者，是第七大死因。隨著老齡化的加劇，該病人數(shù)將很快突破 1 億人，而同時(shí)其患者還有年輕化的趨勢。

據(jù)學(xué)者調(diào)查，在中國，阿爾茨海默患者僅給家人帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，每年就在 21 萬元以上。此外還有社會(huì)、心理、人際關(guān)系上的多重負(fù)擔(dān)。

目前該病命名以來已有 100 多年的歷史，但是發(fā)病機(jī)制仍然不清晰。藥物研發(fā)全靠多個(gè)假說支持。

至今全球獲批的藥物屈指可數(shù)，除了早年獲批療效不佳的美金剛、卡巴拉汀、多奈哌齊等，就只有渤健 / 衛(wèi)材去年獲批的 Aduhelm，以及中國的甘露特鈉（俗稱 971）等，也都是頗受爭議的產(chǎn)品。

阿爾茨海默被醫(yī)學(xué)界稱為 " 天坑 "?；颊呷藬?shù)眾多，每年都耗資巨大，現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，僅美國每年就要消耗掉 2700 多億美元，折合人民幣超過 1.8 萬億元。在中國，該病每年消耗的總成本也超過了萬億大關(guān)，僅上述主流品種的國產(chǎn)藥，在公立醫(yī)院的年需求增量也是以 100% 計(jì)。

如果施拉格醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)是正確的，支撐 β 淀粉樣蛋白假說的一項(xiàng)關(guān)鍵證據(jù)，就成了精心設(shè)計(jì)的 " 海市蜃樓 "，這一主流假說也就岌岌可危了。也就是說，全球阿爾茨海默病研究被誤導(dǎo)了 16 年，如今又回到了原點(diǎn)。

這對每年為此投入超 10 億美元的 NIH（美國國立衛(wèi)生研究院），研發(fā)投入總額已達(dá)數(shù)千億美元的各大藥企，以及熱切期待有效藥物誕生的患者和家屬們，都將是一個(gè)不小的打擊。

撼動(dòng)根基的質(zhì)疑

1907 年，德國的阿爾茨海默醫(yī)生報(bào)告了全球第一個(gè)阿爾茨海默病例，是一名 51 歲的女性患者，有嚴(yán)重的記憶障礙，語言表達(dá)和理解都成問題。初步解剖發(fā)現(xiàn)，患者大腦已經(jīng)萎縮、血管里布滿了脂肪沉積，周圍還有壞死的腦細(xì)胞和一場沉積物。

此后，阿爾茨海默的致病機(jī)理成為各界研究的重點(diǎn)，先后誕生了膽堿能假說、β 淀粉樣蛋白假說、Tau 蛋白假說、金屬離子紊亂假說，以及腦腸軸假說。

其中，早期獲批上市的藥品美金剛等，就是以乙酰膽堿酯酶靶點(diǎn)為主，屬于膽堿能假說的產(chǎn)物，但是近 20 年的臨床實(shí)踐證明這類藥沒有明顯的效果。

β 淀粉樣蛋白假說逐漸占據(jù)主導(dǎo)。這種假說認(rèn)為，人腦中 β 淀粉樣蛋白（Aβ）的代謝失衡，是造成神經(jīng)元病變的主要原因。含量異常的 Aβ 會(huì)會(huì)大腦神經(jīng)元之間形成淀粉樣斑塊，這種具有神經(jīng)毒性的斑塊最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。

這種假說逐漸成為主流，但是仍然有爭議。直到 2006 年，這也是阿爾茨海默病發(fā)現(xiàn) 100 年以后，明尼蘇達(dá)大學(xué)內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)科學(xué)家凱倫 · 阿什實(shí)驗(yàn)室有了一系列了不起的發(fā)現(xiàn)。其中之一就是這一年在權(quán)威期刊上發(fā)表的論文—— A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory。

根據(jù)這篇論文，阿什實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一種 Aβ 亞型，他們將其命名為 "Aβ*56"。這種物質(zhì)在老年鼠體內(nèi)較多，注射到幼鼠體內(nèi)，導(dǎo)致這些老鼠回憶簡單信息的能力下降，這也證明了該物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致大鼠癡呆。

這篇文章發(fā)表時(shí)，并不知名年輕科學(xué)家的西爾萬 · 萊斯內(nèi)被列為第一作者。

上述結(jié)果給淀粉樣蛋白假說提供了確鑿的證據(jù)，是這一假說非常具有關(guān)鍵性的支撐，也為藥物研發(fā)提供了方向。在今天，包括渤健 / 衛(wèi)材、禮來、羅氏在內(nèi)的多家跨國公司對阿爾茨海默病的研究，都是基于這一假說展開的。

然而，施拉格卻指出，這篇論文以及萊斯內(nèi)與凱倫 · 阿什等人合著的另外一篇論文，存在明顯的圖片偽造問題，包括圖片切割痕跡和不自然的復(fù)制帶等。

施拉格的質(zhì)疑也得到了 Science 雜志調(diào)查結(jié)果的支持。這項(xiàng)調(diào)查耗時(shí) 6 個(gè)月，一位領(lǐng)先的獨(dú)立圖像分析師和幾位頂尖阿爾茨海默研究人員應(yīng)邀審核施拉格提供的研究結(jié)果。調(diào)查者也對數(shù)百張照片提出質(zhì)疑，涉及萊斯內(nèi)論文中的 70 多張。

Science 請來的獨(dú)立圖像分析師認(rèn)為，施拉格指出的問題也可能是無意中出現(xiàn)的 " 數(shù)字偽影 "。不過，也有分析師認(rèn)同施拉格指出的復(fù)制粘貼痕跡確實(shí)可疑。

阿什為自證清白在 PubPeer 發(fā)表的回應(yīng)文章中提供的原始、未發(fā)表圖片中，雖然沒有明顯的數(shù)字切割痕跡，卻坐實(shí)了一些 " 指控 "：多條條帶是從鄰近區(qū)域復(fù)制粘貼來的。

施拉格從阿什公布的文件中發(fā)現(xiàn)了復(fù)制粘貼的痕跡，黃色部分為上下兩條條帶吻合的部分。

圖片來自 Science 雜志

諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家托馬斯 · 蘇德霍夫直指，造假行為將導(dǎo)致大量阿爾茨海默病領(lǐng)域的資金和智力投入付諸東流，" 因?yàn)槿藗儼堰@些結(jié)果作為自己實(shí)驗(yàn)的起點(diǎn)。"

一切早有預(yù)兆。萊斯內(nèi)的論文發(fā)表后，就曾有實(shí)驗(yàn)室想重復(fù)其研究，但是最后都失敗了。哈佛大學(xué)的丹尼斯 · 塞爾科還曾在其 2008 年的兩篇論文中提到，他們并沒有在人體體液和組織中發(fā)現(xiàn) Aβ*56。

塞爾科也在擔(dān)心研究的正確性或真實(shí)性，Aβ*56 是否存在？即便存在是否與阿爾茨海默病具有可復(fù)制的相關(guān)性？

這些質(zhì)疑都在撼動(dòng)研究方向的根基。

而此前，NIH 和各大藥企都在這上面投入了大量的資金。根據(jù) Science 的報(bào)道，本財(cái)政年度，NIH 在涉及淀粉樣蛋白酶項(xiàng)目上的投入已經(jīng)達(dá)到 16 億美元左右，這是幾乎是阿爾茨海默病研究總金額的 50%。

一旦這一假說被徹底推翻，NIH 無疑是最被 " 打臉 " 的一個(gè)。

一條彎路走了十幾年？

如果說阿爾茨海默病本身是一個(gè)破朔迷離的魔窟，那么該病治療方面的研究就一個(gè)充滿寶藏的金庫，一直是各大藥企研發(fā)熱情所在。

科睿唯安統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球在研阿爾茨海默病藥物管線最多的 5 家公司，包括：衛(wèi)材、艾伯維、禮來、渤健、中國科學(xué)院上海藥物研究所，在研藥品數(shù)量都在 6 個(gè)以上，最多的衛(wèi)材和艾伯維有 9 個(gè)產(chǎn)品在研。

阿爾茨海默病不僅有人工照護(hù)成本，也有高昂的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)（簡稱 RhRMA）2018 年公布的一項(xiàng)研究報(bào)告，阿爾茨海默病每年消耗超過 2700 億美元。據(jù)華西醫(yī)院研究者撰文，全球阿爾茨海默患者每年僅治療、護(hù)理就要花費(fèi) 6000 億美元。

在藥物方面，行業(yè)預(yù)計(jì)，到 2050 年僅中國的阿爾茨海默用藥市場規(guī)模就能達(dá)到 300 億元，幾乎與目前中國肺癌用藥的規(guī)模相當(dāng)。

這一賽道也是公認(rèn)最難啃的。

就在 6 月份，羅氏與班納阿爾茨海默病研究所聯(lián)合開發(fā)的 crenezumab 一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)宣告失敗。

該藥是羅氏旗下基因泰克與 2006 年獲得的，就基于淀粉樣蛋白假說進(jìn)行開發(fā)的，目標(biāo)是在 Aβ 沉積之前將其消滅，以達(dá)到減緩和預(yù)防阿爾茨海默病的作用，但是歷經(jīng)多年研究，最后未能達(dá)到評估認(rèn)知能力或情景記憶功能變化率的任何一個(gè)終點(diǎn)。

而且這已經(jīng)不是第一次失敗了。2019 年，因?yàn)闆]有達(dá)到改善患者臨床癥狀的主要終點(diǎn)，羅氏終止了該藥兩項(xiàng)阿爾茨海默病相關(guān)三期研究。

另有艾伯維，于 6 月底叫停了其與 Alector 合作的開發(fā)的 AL003 項(xiàng)目。按照計(jì)劃該項(xiàng)目下半年就要開展二期臨床試驗(yàn)了。這一項(xiàng)目合作款總計(jì) 2.25 億美元，艾伯維也提前給了 2.05 億美元的預(yù)付款。

在此之前強(qiáng)生、默沙東、禮來等大佬都曾在這個(gè)阿爾茨海默病的賽道上折戟。其中基于 β 淀粉樣蛋白假說的藥物是主要研究方向。

RhRMA 前述研究報(bào)告顯示，1998 年至 2017 年間，就有 146 項(xiàng)治療和預(yù)防阿爾茨海默病藥物的研究失敗。全球 33 家布局這一賽道的研發(fā)投入在當(dāng)時(shí)就超過了 6000 億美元。

即便是獲批了的藥物，如渤健 / 衛(wèi)材去年或 FDA 在一片爭議中批準(zhǔn)上市的 Aduhelm，今年 4 月遭到美國聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃限制。

這對該藥的銷售和進(jìn)一步臨床開發(fā)都是致命打擊。而問題的關(guān)鍵，還是對療效的質(zhì)疑。渤健也放棄了計(jì)劃中的一項(xiàng)針對該藥的覆蓋 6000 多人的真實(shí)世界研究；隨后停止了 Aduhelm 的營銷計(jì)劃并實(shí)施裁員。

FDA 對相關(guān)藥品 " 不夠科學(xué) " 的態(tài)度，也越來越頻繁地引起專業(yè)人士的不滿。

除了渤健新藥的爭議，2021 年，施拉格第一次對阿爾茨海默的主要理論產(chǎn)生懷疑，就于 2021 年 8 月向 FDA 提交了請?jiān)笗?，要求停止某知?biotech 在研阿爾茨海默藥物的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，認(rèn)為患者很難從中獲益。可是幾個(gè)月后（今年 2 月），F(xiàn)DA 卻拒絕了暫停試驗(yàn)的請求。

這主要是因?yàn)?，阿爾茨海默病的巨額支出。美國阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)估算顯示，一款藥如果能及時(shí)獲批并能夠?qū)柎暮Ｄ〉陌l(fā)生推遲 5 年，患者數(shù)量就能減少 40%，所節(jié)約的費(fèi)用可以達(dá)到驚人的 3000 多億美元。

從這個(gè)角度看，包括 FDA、NIH、患者如此 " 病急亂投醫(yī) "，也不足為怪了。也正因?yàn)榇?，渤健敢把藥價(jià)定到 5.6 萬美元 / 年，如果其療效能獲得認(rèn)可，以 100 萬到 200 萬人獲益來計(jì)算，市場規(guī)模可達(dá)千億美元。

各方義無反顧投入十幾年未果以后，已經(jīng)開始有人反思，是不是方向就錯(cuò)了？

事實(shí)上，早在上半年就已經(jīng)有學(xué)者提出了另一種可能，即：β 淀粉樣蛋白沉積或許只是表象，而在其上游自噬失調(diào)才是主因。

這一由美國內(nèi)森 · 克萊恩研究所癡呆癥研究中心的 Ju-Hyun Lee 為第一作者的文章中，研究者對五種小鼠模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白的碎片在細(xì)胞外堆積并形成斑塊之前，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部就已經(jīng)出現(xiàn)了具有阿爾茨海默特性的細(xì)胞損害。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)細(xì)胞都出現(xiàn)了自噬失調(diào)的問題，也就是說，細(xì)胞日常清理垃圾、回收廢物的程序出現(xiàn)了故障，這個(gè)過程中 " 洗滌劑 " 溶酶體內(nèi)部的酸性酶活性降低，無法有效分解自噬液泡里 β 淀粉酶，可以理解為 " 垃圾筐 " 里的 " 垃圾 "。

這些包含 β 淀粉樣蛋白的自噬液泡（垃圾筐）會(huì)聚集形成花朵一樣的結(jié)構(gòu)，研究者將其成為 " 有毒的花 "，這些 " 花 " 最后會(huì)形成纖絲、斑塊，都是阿爾茨海默病診斷中的標(biāo)志。溶酶體神經(jīng)元細(xì)胞也伴隨這一時(shí)刻死亡。

該文章的通訊作者 Ralph Nixon 認(rèn)為，這也許就解釋了，為什么那么以清除斑塊來阻止疾病進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)無法成功了——" 在斑塊形成之前，神經(jīng)細(xì)胞就已經(jīng)癱瘓了。"

這項(xiàng)研究也被認(rèn)為是對淀粉樣蛋白假說的徹底顛覆。

不過，從目前情況看，解決 " 自噬失調(diào) " 仍然沒有成為下一步阿爾茨海默病用藥研發(fā)的新方向。在 Aduhelm 上摔了跟頭的渤健，又開始與其合作伙伴衛(wèi)材積極研發(fā) lecanemab，其機(jī)理仍然依據(jù) β 淀粉樣蛋白，禮來的 donanemab，基于 Aβ 靶點(diǎn)的抗體藥又獲得了 FDA 突破性療法認(rèn)定。

根據(jù) Science 報(bào)道，阿什在拒絕其采訪的郵件中也表示仍然對 "Aβ*56 有信心 "，堅(jiān)信進(jìn)一步研究可以解釋為什么 Aβ 是有效的，" 盡管最近針對淀粉樣斑塊的治療失敗 " 了。

究竟是 " 船大難掉頭 " 還是確有研發(fā)價(jià)值，似乎都還有待更多的研究結(jié)果出爐。

參考文獻(xiàn)：1、BLOTS ON A FIELD?，Science

2、Faulty autolysosome acidification in Alzheimer ’ s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques，nature neuroscience