3月2日，天演藥業(yè)(ADAG.US)宣布與賽諾菲(SNY.US)達成一項研究合作與獨家技術授權協(xié)議，天演藥業(yè)將領導早期研發(fā)活動，使用其獨特的安全抗體SAFEbody技術開發(fā)賽諾菲提供的新一代單克隆與雙特異性抗體的精準掩蔽型安全抗體，而賽諾菲將負責未來進一步的研發(fā)、產品開發(fā)與商業(yè)化活動。

其中，賽諾菲向天演藥業(yè)支付1750萬美元首付款，可首先啟動兩款賽諾菲抗體候選藥物進行合作開發(fā)。賽諾菲有權提名額外的兩款候選抗體藥物進行開發(fā)與商業(yè)化。針對未來賽諾菲獨家開發(fā)并商業(yè)化的產品，天演藥業(yè)將有資格獲得高達25億美元的開發(fā)、申報和商業(yè)里程碑付款，以及產品全球凈銷售額的分級特許使用費。

這是天演藥業(yè)基于其安全抗體SAFEbody技術達成的又一里程碑合作。在此之前，天演藥業(yè)已經(jīng)與多家公司達成合作，以共同開發(fā)安全抗體藥物。

例如：2021年2月，天演藥業(yè)與Exelixis公司達成合作，二者將使用SAFEbody技術共同開發(fā)創(chuàng)新的安全抗體偶聯(lián)藥物(ADC);同年12月，雙方的首個合作項目成功達成關鍵里程碑，天演藥業(yè)為后者成功篩選到具有精準掩蔽功能的安全抗體候選藥物。

此外，天演藥業(yè)還先后分別與田邊三菱制藥株式會社(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)的子公司美國田邊研究實驗室，以及ADC Therapeutics公司就開發(fā)新一代安全抗體偶聯(lián)藥物達成戰(zhàn)略合作。

天演藥業(yè)致力于發(fā)現(xiàn)并開發(fā)以原創(chuàng)抗體為基石的新型癌癥免疫療法。該公司基于其SAFEbody技術，正在打造內部具高度差異化的產品管線。其中一款抗CTLA-4單抗ADG126正處于1期臨床開發(fā)階段，另外兩款安全抗體項目分別是抗CD47單抗ADG153以及抗CD20xCD3雙特異性T細胞接合器(TCE)ADG152，它們正處于新藥臨床申請階段。

Q: 藥明康德內容團隊

A: 羅培志博士

Q：您如何看待本次合作對于天演藥業(yè)的意義?

A: 我認為，這項合作代表了中國新藥研發(fā)的一個重要里程碑。這項合作包括了4個靶點的抗體藥物開發(fā)，具體到每一個靶點也都是較高的合作金額，這代表了我們技術的創(chuàng)新性、稀缺性和重要性。這項合作意味著，我們同樣有能力研發(fā)出在全球領域具有前沿創(chuàng)新性的技術，并且得到全球性大型醫(yī)藥公司的認可，助力他們的新藥研發(fā)。

Q：請您介紹下天演藥業(yè)的安全抗體SAFEbody技術有哪些核心優(yōu)勢?該技術能夠解決抗體藥物開發(fā)的哪些問題?

A: 通俗來講，安全抗體就相當于我們給抗體藥物戴了一個“口罩”或打了一把“傘”。藥物在正常組織內循環(huán)的時候，“口罩”是戴上的，而一旦藥物到達腫瘤組織，腫瘤的微環(huán)境就會把藥物的“口罩”摘掉，使其能夠與腫瘤靶點進行結合而發(fā)揮抗癌作用，這樣就能避免對健康組織的誤傷。

回到天演藥業(yè)的SAFEbody技術，這項技術利用精準掩蔽技術覆蓋抗體的抗原結合域，使抗體在腫瘤微環(huán)境中被特異性激活，從而在腫瘤組織中精準靶向地進行腫瘤抑制，最大限度地減輕對周圍健康組織的毒副作用。

事實上，很多公司都在用不同的方法開發(fā)安全抗體，但那個“口罩”的位置卻不一定準確，抗體如果“亂動”也不能起到效果。天演藥業(yè)SAFEbody技術的核心優(yōu)勢在于動態(tài)和精準，即我們的設計能捕獲動態(tài)變化的抗體，并對抗體進行精準遮蔽。這背后代表了天演藥業(yè)對AI計算生物學、AI預測蛋白質結構、蛋白質運動和折疊帶來的復雜生物學和藥理學效應的深刻理解。

▲天演藥業(yè)獨有的三體平臺技術(圖片來源：天演藥業(yè)提供)

ADG126是天演藥業(yè)第一個進入臨床的安全抗體項目，為一款靶向CTLA-4新型表位的全人源拮抗型單克隆抗體。CTLA-4是一個復雜、毒性高的靶點，現(xiàn)有抗CTLA-4療法因其狹窄的治療窗口限制了廣泛的臨床應用。ADG126不僅針對CTLA-4抗原的保守表位，還結合了天演藥業(yè)的SAFEbody技術，僅在腫瘤微環(huán)境中而非外周組織定向清除調節(jié)性T細胞，可有效避免因非腫瘤組織中靶標的結合而產生的毒性，有望實現(xiàn)有效劑量水平上更優(yōu)的全身安全性，提高治療窗口。

根據(jù)我們在2021年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會公布的臨床前數(shù)據(jù)，ADG126在動物模型實驗中表現(xiàn)出良好耐受性，最高非嚴重毒性劑量(HNSTD)為200mg/kg，是彼時報道的抗CTLA-4抗體最高的HNSTD劑量，相當于把安全窗比現(xiàn)有療法提高了20倍。

賽諾菲公司也看到了ADG126的臨床前數(shù)據(jù)，對我們的技術的創(chuàng)新性有了深刻的印象。這為雙方最終達成合作打下了基礎。

Q：天演藥業(yè)的SAFEbody技術能夠為合作伙伴開發(fā)新藥帶來哪些關鍵改變?

A: SAFEbody技術有望為合作伙伴帶來兩方面的改變：首先是提高抗體新藥的安全性，我們的這項技術是經(jīng)臨床驗證過的技術。我們即將合作開發(fā)的兩個產品均是很有潛力的靶點，而我們的技術剛好有望解決兩款產品開發(fā)中面臨的安全性問題。

其次，我們的技術有望使賽諾菲開發(fā)的抗體新藥在臨床前就展現(xiàn)出高度差異性。過往新藥開發(fā)的案例已經(jīng)反復證明，一款產品是否擁有很好的臨床治療潛力和差異性，從臨床前的數(shù)據(jù)就能得以體現(xiàn)。SAFEbody技術可廣泛用于多個抗體形式，包括單抗、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物及T細胞接合器等。結合賽諾菲選擇的具潛力的靶點與天演藥業(yè)的創(chuàng)新技術，我們將有望更快為患者帶來更好的抗體療法。

Q：天演藥業(yè)自身還在開發(fā)哪些“安全抗體”項目?分別有哪些有特點?

A: 天演藥業(yè)有另外兩款在開發(fā)中的安全抗體項目。我們在2021年美國血液學會(ASH)年會壁報展示了這兩款產品的臨床前研究結果。ADG153是天演藥業(yè)針對當前抗CD47抗體臨床開發(fā)中產生的劑量限制性血液毒性及抗原沉默等問題，量身打造的一款具有精確掩蔽性的抗CD47安全抗體，該藥可優(yōu)先結合在腫瘤細胞上過表達的CD47而不被正常細胞上的抗原沉默。

此外，安全抗體的運用使得ADG153可以利用IgG1介導的強效應功能有效殺死腫瘤，同時也最大限度地減少抗原沉默和紅細胞 (RBC) 消耗，并延長約8倍的半衰期以方便給藥。臨床前結果表明，ADG153-G1安全抗體在10mg/kg劑量組仍具有良好的耐受性，紅細胞僅減少8%，而通過參考文獻得知，另一款IgG1抗CD47抗體在1mg/kg劑量組使紅細胞含量下降40%以上。

▲天演藥業(yè)在研管線(圖片來源：天演藥業(yè)提供)

ADG152則是融合了天演藥業(yè)專有雙特異性CD3 T細胞接合器平臺，以及SAFEbody技術而生成的一款CD20xCD3雙特異性安全抗體，擁有具有精確掩蔽性的抗CD3結合臂，可最大限度地抑制細胞因子釋放綜合癥(CRS)以及降低結合非腫瘤組織里的靶標而產生的毒性，從而提升治療指數(shù)。在一項與參考抗體的對比試驗上，ADG152在持續(xù)有效殺傷腫瘤的同時，細胞因子釋放弱100倍，半衰期延長 2~3 倍。

Q：您認為當下抗腫瘤治療領域的抗體藥物開發(fā)還存在哪些挑戰(zhàn)?

A: 當下，很多抗PD-1抗體在臨床上看到了單藥療效，我認為下一步是如何提高差異化，如何提高有效性和安全性。天演藥業(yè)的研發(fā)管線擁有良好的聯(lián)合用藥潛力，有望給當下沒有治療選擇的患者，或者因藥物毒性太大難以實現(xiàn)有效治療的患者帶來更好的治療選擇。

天演藥業(yè)已經(jīng)與默沙東(MSD)達成了三項臨床試驗合作，就天演藥業(yè)的抗CD137激動型抗體ADG106、抗CTLA-4新表位抗體ADG116以及抗CTLA-4安全抗體ADG126分別與默沙東的抗PD-1單抗Keytruda聯(lián)合治療，以開展三項開放標簽、劑量遞增與拓展研究臨床療效的臨床試驗，我們也期待未來公布的臨床試驗結果。

我們也希望通過與大型醫(yī)藥公司的合作，快速將更多的早期創(chuàng)新項目推至臨床階段，早日造?；颊?。這是非常有價值，也是最讓我們激動的一件事情。

本文轉編自醫(yī)藥觀瀾，智通財經(jīng)編輯：mz。